Organocatálisis asimétrica: List y MacMillan
La organocatálisis usa moléculas orgánicas pequeñas, sin metales, como catalizadores quirales. Las aminas secundarias quirales activan los aldehídos y las cetonas de dos maneras complementarias: como enaminas, que son nucleófilos, o como iones iminio, que son electrófilos. Benjamin List y David MacMillan recibieron por ello el Premio Nobel de Química de 2021.
Los catalizadores
Los organocatalizadores son baratos, estables al aire y al agua, y no dejan restos metálicos en el producto, una ventaja en la fabricación de fármacos. Los más usados son aminas secundarias derivadas de aminoácidos:
Activación por enamina
Una amina secundaria y un aldehído o una cetona forman una enamina, más nucleófila que el enol porque su HOMO está más alto. En el año 2000, Benjamin List, Richard Lerner y Carlos Barbas demostraron que la (S)-prolina cataliza así la adición aldólica directa de la acetona a los aldehídos (véase la catálisis quiral del tema 7). El ácido carboxílico de la prolina orienta el electrófilo hacia una cara de la enamina mediante un enlace de hidrógeno; la versión intramolecular, la reacción de Hajos-Parrish, se conocía desde 1971.
En 2005, Yujiro Hayashi y Karl Anker Jørgensen introdujeron los éteres de sililo del diarilprolinol. Su grupo voluminoso no forma enlaces de hidrógeno, sino que bloquea por completo una cara de la enamina, y catalizan con ee cercanos al 99 % las adiciones de Michael, las α-funcionalizaciones de aldehídos (aminación, halogenación, oxidación) y muchas reacciones en cascada.
Activación por ion iminio
Con un aldehído α,β-insaturado y un ácido, la amina forma un ion iminio conjugado. La carga positiva baja el LUMO del sistema, como lo haría un ácido de Lewis unido al oxígeno, y el carbono β se vuelve mucho más electrófilo. En el año 2000, David MacMillan diseñó una imidazolidinona derivada de la fenilalanina que cataliza así la reacción de Diels-Alder del cinamaldehído y el ciclopentadieno con más del 90 % de ee. El grupo bencilo tapa una cara del ion iminio, y la geometría E del iminio expone la otra.
La misma activación permite adiciones conjugadas de pirroles, indoles y nitroalcanos, y la reducción conjugada de enales con el éster de Hantzsch, un análogo del NADH. Tras la reacción, la hidrólisis del iminio o de la enamina libera el producto y regenera la amina: es un ciclo catalítico sin metal.
Otros organocatalizadores
- Dadores de enlaces de hidrógeno: las tioureas y escuaramidas quirales (Jacobsen, Takemoto) activan los electrófilos como lo haría un ácido de Lewis suave.
- Ácidos fosfóricos quirales derivados del BINOL (Akiyama, Terada, 2004): protonan iminas y forman pares iónicos quirales.
- Catalizadores de transferencia de fase: sales de amonio cuaternario derivadas de los alcaloides de la quina, que llevan enolatos de la fase acuosa a la orgánica en un par iónico quiral.
- Carbenos N-heterocíclicos, que invierten la polaridad de los aldehídos (condensación benzoínica y reacción de Stetter).