Enaminas, iminas e hidrazonas
Las enaminas, las iminas metaladas y las hidrazonas son equivalentes nitrogenados de los enolatos. Se preparan a partir del compuesto carbonílico, se alquilan en el carbono α y, al hidrolizarlas, devuelven la cetona alquilada: una alternativa más suave, más selectiva o incluso enantioselectiva a la alquilación directa.
Enaminas: la alquilación de Stork
Una cetona con hidrógenos α reacciona con una amina secundaria, como la pirrolidina o la morfolina, en presencia de un ácido y eliminando el agua que se forma, y da una enamina:
El par libre del nitrógeno se conjuga con el doble enlace y hace nucleófilo al carbono β de la enamina, que es el antiguo carbono α de la cetona. Gilbert Stork demostró (1954) que las enaminas se alquilan en ese carbono y que la sal de iminio resultante se hidroliza con facilidad:
- Las enaminas son neutras y mucho menos básicas que los enolatos, así que no hacen falta bases fuertes y no hay polialquilación: la sal de iminio formada ya no es nucleófila.
- Son nucleófilos moderados: funcionan bien con electrófilos reactivos (haluros alílicos y bencílicos, α-halocetonas y α-haloésteres, haluros de acilo) y con aceptores de Michael. Con los haluros de alquilo sencillos compite la N-alquilación.
- Con las cetonas asimétricas se forma preferentemente la enamina menos sustituida, porque en la más sustituida el sustituyente choca con el anillo de la amina (tensión alílica A1,3). Por eso las enaminas alquilan el lado menos sustituido.
Iminas metaladas (azaenolatos)
Las iminas que proceden de aminas primarias tienen todavía un hidrógeno α ácido. Con LDA o un reactivo de Grignard dan un azaenolato, más nucleófilo que la enamina y menos básico que el enolato de la cetona: se alquila bien incluso con haluros de alquilo secundarios y no provoca autocondensaciones. La hidrólisis final libera la cetona alquilada:
Hidrazonas: el método SAMP/RAMP de Enders
Las N,N-dimetilhidrazonas se desprotonan con LDA y se alquilan igual que las iminas. Dieter Enders aprovechó esta química para la síntesis asimétrica usando como auxiliar quiral la (S)-1-amino-2-(metoximetil)pirrolidina (SAMP), derivada de la prolina, o su enantiómero (RAMP). En el azaenolato, el litio queda quelado por el oxígeno del metoximetilo, lo que bloquea una de las caras; tras la alquilación, el auxiliar se elimina por ozonolisis (o con yoduro de metilo y ácido) y se obtiene la cetona con excesos enantioméricos muy altos:
La (S)-4-metil-3-heptanona es la feromona de alarma de varias especies de hormigas. Su síntesis fue uno de los primeros ejemplos del método de Enders.