La piridina y los heterociclos de seis eslabones
La piridina es isoelectrónica del benceno, pero su nitrógeno, más electronegativo que el carbono, retira densidad electrónica del anillo: es un heterociclo π-deficiente. Su par libre, en un orbital sp2 del plano del anillo, no forma parte del sistema aromático y la hace básica y nucleófila. La piridina reacciona mal con los electrófilos (en C3) y bien con los nucleófilos (en C2 y C4).
Basicidad y nucleofilia
El ion piridinio tiene un pKa de 5,2: la piridina es mucho menos básica que una amina alifática (piperidina, 11,1), porque el par libre está en un orbital sp2, con más carácter s, pero se protona sin perder la aromaticidad. El pirrol, en cambio, solo se protona en C2, a costa de su aromaticidad. Como nucleófilo, el nitrógeno de la piridina se alquila con haluros de alquilo (sales de piridinio), se acila y se oxida a N-óxido; por eso se usa como disolvente y base en las acilaciones.
Sustitución electrófila
La piridina es menos reactiva que el nitrobenceno: en las condiciones ácidas de la nitración o la sulfonación está protonada, y el ion piridinio rechaza al electrófilo. Las pocas reacciones que se consiguen, a temperaturas de unos 300 °C y con rendimientos bajos, ocurren en C3, porque el ataque en C2 o C4 pondría la carga positiva del complejo σ en un nitrógeno con solo seis electrones. Los grupos dadores (amino, metoxi) en el anillo facilitan la sustitución.
Sustitución nucleófila
Los nucleófilos atacan el C2 y el C4, porque el anión intermedio lleva la carga negativa sobre el nitrógeno. Las 2- y 4-halopiridinas se comportan como cloruros de acilo vinílogos y sufren SNAr con alcóxidos, aminas y tioles en condiciones suaves; la 3-cloropiridina, no. Sin grupo saliente, el amiduro de sodio introduce un amino en C2 con pérdida de un hidruro (reacción de Chichibabin, 1914), y los organolitios se adicionan también en C2.
Los N-óxidos de piridina
El N-óxido invierte la situación: el oxígeno cede densidad electrónica a C2 y C4 por resonancia y el anillo se nitra en C4 con la mezcla sulfonítrica, con buen rendimiento. El tricloruro de fósforo arranca después el oxígeno y da la 4-nitropiridina; con hierro en ácido acético se reducen a la vez el grupo nitro y el N-óxido y se obtiene la 4-aminopiridina. Los N-óxidos también activan C2 y C4 frente a los nucleófilos (con POCl3 dan 2- y 4-cloropiridinas).
Otros heterociclos de seis eslabones
Con dos nitrógenos en el anillo (las diazinas: piridazina, pirimidina y pirazina) el carácter π-deficiente se acentúa: son menos básicas que la piridina y aún más reactivas frente a los nucleófilos. La pirimidina es el núcleo de la citosina, la timina y el uracilo, y las 2- y 4-hidroxipiridinas existen casi por completo como piridonas, sus tautómeros con un grupo carbonilo.