Heterociclos fusionados: indol y quinolina
Al fusionar un anillo de benceno, cada heterociclo conserva su carácter, pero la regioselectividad cambia. El indol reacciona con los electrófilos en C3, y no en C2 como el pirrol. En la quinolina, los electrófilos atacan el anillo bencénico (C5 y C8) y los nucleófilos, el de piridina (C2 y C4).
El indol
El indol, preparado por Adolf von Baeyer en 1866 por reducción del oxindol con zinc, es el núcleo del triptófano, de la serotonina, de la melatonina y de miles de alcaloides. El ataque electrófilo en C3 da un complejo σ en el que la carga se deslocaliza sobre el nitrógeno sin romper el sexteto del benceno; el ataque en C2 obligaría a interrumpirlo. Como el pirrol, el indol no es básico (se protona en C3, pKa ≈ −3,6) y su NH es débilmente ácido.
Las reacciones típicas en C3 son la formilación de Vilsmeier, la acilación y la reacción de Mannich con formaldehído y dimetilamina, que da la gramina. El grupo dimetilaminometilo de la gramina es un buen grupo saliente: se elimina formando una 3-metilenindolenina, un aceptor de Michael que reacciona con nucleófilos de carbono.
Quinolina e isoquinolina
La quinolina (benzo[b]piridina) y la isoquinolina (benzo[c]piridina) son bases parecidas a la piridina. En ácido fuerte, el anillo de piridina queda protonado y desactivado, y la nitración con la mezcla sulfonítrica a 0 °C da una mezcla de 5- y 8-nitroquinolina en proporción casi 1:1, las posiciones del benceno más alejadas del nitrógeno; la isoquinolina se nitra casi solo en C5. Los nucleófilos (amiduro, organolitios) atacan el C2 de la quinolina y el C1 de la isoquinolina.
El oxidante fuerte (permanganato) ataca el anillo más rico en electrones: la quinolina se oxida al ácido piridina-2,3-dicarboxílico, y el anillo de piridina sobrevive. La quinolina fue la base de los antipalúdicos, desde la quinina de la corteza de la quina hasta la cloroquina; Zdenko Hans Skraup describió en 1880 su síntesis a partir de anilina y glicerol.
Los hidrocarburos policíclicos muestran el mismo patrón: el naftaleno se sustituye en la posición α, la que conserva un sexteto bencénico intacto en el complejo σ. Repasa los hidrocarburos policíclicos.