Síntesis de heterociclos: Paal-Knorr, Hantzsch y Fischer
Los anillos heteroaromáticos se construyen casi siempre por condensación: un compuesto dicarbonílico, o un equivalente, reacciona con una amina, un alcohol o un sulfuro que aporta el heteroátomo, y la pérdida de agua cierra el anillo y lo aromatiza. Las síntesis de Paal-Knorr, Hantzsch y Fischer, todas del siglo XIX, siguen siendo las más usadas.
Síntesis de Paal-Knorr
En 1884, Carl Paal y Ludwig Knorr describieron, cada uno por su lado, la formación de furanos y pirroles a partir de compuestos 1,4-dicarbonílicos. Con amoniaco o una amina primaria, los dos carbonilos forman sucesivamente un hemiaminal y una imina, el nitrógeno cierra el anillo de cinco eslabones y la pérdida de dos moléculas de agua da el pirrol; con un ácido, uno de los carbonilos actúa como enol y se forma el furano; con pentasulfuro de fósforo o el reactivo de Lawesson, el tiofeno.
La dificultad está en preparar el compuesto 1,4-dicarbonílico: por alquilación de un enolato con una α-halocetona, por adición de Stetter o por ozonólisis. La síntesis industrial de la atorvastatina, el fármaco contra el colesterol más vendido de la historia, construye su anillo de pirrol pentasustituido con una reacción de Paal-Knorr.
Síntesis de piridinas de Hantzsch
En 1881, Arthur Hantzsch combinó dos equivalentes de un β-cetoéster, un aldehído y amoniaco. Un equivalente del cetoéster da con el aldehído el producto de Knoevenagel; el otro, con el amoniaco, una enamina; la adición de Michael de la enamina y la ciclación forman una 1,4-dihidropiridina, que se oxida a la piridina con ácido nítrico, DDQ o dióxido de manganeso. Las 1,4-dihidropiridinas son análogas al NADH, y el éster de Hantzsch se usa como reductor en la organocatálisis.
Síntesis de indoles de Fischer
En 1883, Emil Fischer calentó la fenilhidrazona del piruvato con ácido y obtuvo un indol. La arilhidrazona de una cetona con hidrógenos en α se tautomeriza a una enhidrazina, que sufre una transposición sigmatrópica [3,3] (como la de Cope): se rompe el enlace N–N y se forma un enlace C–C con el anillo aromático. El producto se rearomatiza, el nitrógeno del NH2 cierra el anillo de cinco eslabones y la pérdida de amoniaco da el indol. Los catalizadores habituales son el cloruro de zinc, el ácido polifosfórico o el ácido acético.
Con cetonas asimétricas, la enhidrazina más sustituida suele predominar en medio ácido fuerte y determina el indol que se forma. La síntesis de Fischer se usa en la fabricación de los triptanes contra la migraña, como el sumatriptán, y del antiinflamatorio indometacina.
Otras síntesis
- Skraup (1880): la anilina y el glicerol, con ácido sulfúrico y un oxidante, dan la quinolina; el glicerol se deshidrata a acroleína, que se adiciona a la anilina.
- Bischler-Napieralski (1893): las β-ariletilamidas se ciclan con POCl3 a 3,4-dihidroisoquinolinas.
- Pictet-Spengler (1911): una β-ariletilamina y un aldehído dan, a través de un ion iminio, tetrahidroisoquinolinas o, con la triptamina, tetrahidro-β-carbolinas.
- Hantzsch de tiazoles: una α-halocetona y una tioamida dan el tiazol.