Enolización e iones enolato
Los hidrógenos del carbono contiguo a un grupo carbonilo (hidrógenos α) son ácidos: al arrancarlos, la carga negativa se reparte entre el carbono y el oxígeno. La base conjugada, el ion enolato, es el nucleófilo de carbono más importante de la síntesis orgánica.
La tautomería cetoenólica
Un aldehído o una cetona con hidrógenos α está en equilibrio con su enol, un isómero en el que ese hidrógeno ha pasado al oxígeno y el doble enlace C=O se ha convertido en C=C. Los dos tautómeros se interconvierten con rapidez si hay trazas de ácido o de base, pero en los compuestos monocarbonílicos sencillos el equilibrio está muy desplazado hacia la forma cetónica.
En los compuestos 1,3-dicarbonílicos la situación cambia: el enol está conjugado y forma un enlace de hidrógeno intramolecular, de modo que la acetilacetona (2,4-pentanodiona) está mayoritariamente enolizada. La enolización está catalizada por ácidos y por bases; en ambos casos el paso clave es la pérdida del protón α:
Repasa estos conceptos en las propiedades ácido-base de aldehídos y cetonas y en la halogenación en α, que transcurre a través del enol o del enolato.
La acidez de los hidrógenos α
La acidez depende de cuánto estabilice la carga el grupo vecino. Un solo carbonilo de cetona deja el pKa en torno a 19-20; los ésteres, cuyo carbonilo ya está «ocupado» por la donación del oxígeno del alcóxido, son menos ácidos; y dos grupos atractores sobre el mismo carbono bajan el pKa a valores comparables a los de los fenoles o el agua:
| Compuesto | Hidrógeno ácido | pKa (aprox.) |
|---|---|---|
| Acetato de etilo | CH3CO2Et | 25 |
| Acetonitrilo | CH3CN | 25 |
| Acetona | CH3COCH3 | 19-20 |
| Acetaldehído | CH3CHO | 17 |
| Malonato de dietilo | CH2(CO2Et)2 | 13 |
| Acetoacetato de etilo | CH3COCH2CO2Et | 11 |
| Nitrometano | CH3NO2 | 10 |
| Acetilacetona | CH3COCH2COCH3 | 9 |
Ácido de Meldrum | CH2 del anillo | 4,8 |
Como referencia, el agua tiene un pKa de 15,7, el etanol de 16, el terc-butanol de 18 y la diisopropilamina de 36. Los valores se refieren al agua o están extrapolados a ella; en DMSO todos son más altos, pero el orden se mantiene.
Elección de la base
Con un alcóxido (pKa 16-18) la desprotonación de una cetona es parcial: en el medio coexisten la cetona, el enolato y el alcohol, y el enolato puede atacar a la propia cetona (condensación aldólica) o intercambiar protones. Para alquilar limpiamente hace falta transformar todo el compuesto carbonílico en enolato antes de añadir el electrófilo, y eso exige una base mucho más fuerte y poco nucleófila. La más usada es el diisopropilamiduro de litio (LDA), que se prepara en el momento a partir de diisopropilamina y butil-litio:
Los grupos isopropilo hacen que el LDA sea una base muy fuerte pero un nucleófilo pésimo: arranca protones sin atacar al carbonilo. Otras bases de este tipo son el hexametildisilazuro de litio, sodio o potasio (LiHMDS, NaHMDS, KHMDS) y el hidruro de sodio.
El enolato, un nucleófilo ambidente
La carga del enolato está repartida entre el carbono α y el oxígeno, de modo que puede reaccionar por cualquiera de los dos: es un nucleófilo ambidente. Con los haluros de alquilo lo habitual es la C-alquilación, que forma un enlace C–C; la O-alquilación da éteres de enol.
El oxígeno concentra la mayor parte de la carga y reacciona con los electrófilos «duros» (cloruros de sililo, sulfatos de alquilo, sales de trialquiloxonio), sobre todo con contraiones grandes como el K+ y en disolventes polares apróticos que dejan «desnudo» al enolato (DMSO, HMPA). El carbono, más blando y polarizable, reacciona preferentemente con los yoduros y bromuros de alquilo, y más aún con el Li+ como contraión, que se asocia fuertemente al oxígeno.
En disolución, los enolatos de litio no son iones libres: forman agregados (dímeros, tetrámeros) en los que el litio se coordina al oxígeno de varios enolatos y a moléculas de disolvente o de aditivos como la TMEDA. El grado de agregación influye en la reactividad y en la selectividad.