Alquilación de cetonas y derivados de ácidos carboxílicos
Los enolatos actúan como nucleófilos en reacciones de tipo SN2: en conjunto, un hidrógeno α se sustituye por un grupo alquilo. Es una de las reacciones más importantes de los enolatos porque forma un enlace carbono-carbono.
La reacción transcurre en dos etapas. Primero, una base arranca el protón α y forma el enolato:
Después, el carbono nucleófilo del enolato desplaza al grupo saliente del haluro de alquilo en una sustitución SN2:
Limitaciones
Estas alquilaciones están sujetas a las limitaciones típicas de las reacciones SN2. En principio debe usarse un buen grupo saliente: cloruro, bromuro, yoduro, tosilato, etc. Además, no conviene utilizar haluros secundarios ni terciarios, por su escasa reactividad y por la posible competencia con las reacciones de eliminación.
Por último, es importante usar una base fuerte, como el LDA o el amiduro de sodio. Con una base más débil, como el hidróxido o un alcóxido, pueden producirse reacciones secundarias indeseables: alquilaciones múltiples, condensaciones, etc.
Por qué hace falta una base fuerte y cómo se forma el enolato se explica en Enolización e iones enolato. Los ésteres, las amidas terciarias y los nitrilos se alquilan del mismo modo; con las cetonas asimétricas aparece además el problema de la regioselectividad, que se trata en el apartado siguiente.
Alquilación con alcoholes catalizada por metales
Más recientemente, estas alquilaciones se llevan a cabo con una gran variedad de catalizadores metálicos, y el electrófilo puede ser incluso un alcohol. La metodología se conoce como préstamo de hidrógeno (hydrogen borrowing) y es neutra desde el punto de vista redox: el alcohol se deshidrogena primero y forma un compuesto carbonílico transitorio, que se condensa con el compuesto CH-ácido; finalmente, el catalizador devuelve el hidrógeno (autotransferencia) y se obtiene el producto alquilado en α.
El único subproducto es agua, lo que hace la reacción muy atractiva desde el punto de vista de la química sostenible. Además de los catalizadores clásicos de rutenio e iridio, hoy se usan complejos «pinza» de metales abundantes y baratos, como el manganeso, el hierro o el cobalto. Algunos ejemplos genéricos:
