Control facial por el aldehído
Un estereocentro en la posición α del aldehído orienta la aproximación del nucleófilo. Si sus sustituyentes son apolares, manda el modelo de Felkin-Anh; si uno de ellos puede formar un quelato con el metal, manda el modelo del quelato de Cram, que da el diastereómero contrario.
La selectividad facial se suma a la selectividad syn/anti, de modo que si el aldehído o el enolato contienen un estereocentro hay cuatro estereoisómeros posibles. Hay cuatro estados de transición en silla: dos dan el producto syn a partir del enolato Z, y dos el anti a partir del E. Los dos de cada pareja difieren en la cara del aldehído que se ataca y dan productos de configuración opuesta en los dos estereocentros nuevos. Si el aldehído es racémico, se forman además los enantiómeros: ocho estereoisómeros en total.
El modelo de Felkin-Anh
Si los sustituyentes del carbono α son apolares (alquilos o arilos), el control es sobre todo estérico. Se nombran por su tamaño: grande (L), mediano (M) y pequeño (S). En el estado de transición, el grupo grande se sitúa perpendicular al plano del carbonilo, y el nucleófilo entra por el lado opuesto, siguiendo la trayectoria de Bürgi-Dunitz (unos 107° respecto al enlace C=O); de las dos conformaciones que cumplen esa condición, se prefiere aquella en que el nucleófilo pasa junto al grupo pequeño:
Este modelo, propuesto por Felkin (1968) y justificado por Nguyen Trong Anh (1977), mejora la antigua regla de Cram (1952), que predice el mismo producto mayoritario para la adición de nucleófilos a carbonilos con un estereocentro en α. En las adiciones aldólicas se combina con el estado de transición cíclico de Zimmerman-Traxler.
Sustituyentes polares y quelación
Si el sustituyente α es un alcoxilo, hay dos posibilidades. Con metales o ácidos de Lewis capaces de formar quelatos (Mg2+, Zn2+, Ti4+, Sn4+), el metal se une a la vez al oxígeno del carbonilo y al del alcoxilo y forma un anillo de cinco eslabones que fija la conformación; el nucleófilo entra entonces por la cara menos impedida, y el producto es el contrario al de Felkin (producto de quelación o anti-Felkin):
Si el metal no puede formar quelatos (BF3, enolatos de boro) o el alcoxilo está protegido con un grupo voluminoso (un silil éter), el grupo electronegativo ocupa la posición perpendicular al carbonilo, donde su orbital σ* estabiliza el estado de transición, y vuelve a obtenerse el producto de Felkin (modelo polar de Felkin-Anh). Con un alcoxilo en β, la quelación forma un anillo de seis eslabones y favorece la relación 1,3-anti.
En resumen, para un aldehído R–CH(Yβ)–CH(Xα)–CHO que reacciona con un enolato:
| Situación | Modelo | Resultado |
|---|---|---|
| Xα alquilo o arilo; estado de transición cíclico o abierto | Felkin (estérico) | relación 3,4-syn |
| Xα alcoxilo, metal quelante | quelato de Cram | relación 3,4-syn (la contraria a la del modelo polar) |
| Xα alcoxilo, sin quelación | Felkin polar | enolato Z: 2,3-syn, 3,4-anti |
| Yβ alcoxilo | quelato o modelo polar | relación 3,5-anti |
La numeración se refiere al aldol: C1 es el carbonilo del enolato, C2 y C3 los estereocentros nuevos, y C4 y C5 los del aldehído de partida.