La aspirina
La aspirina, ácido acetilsalicílico, es una molécula pequeña en la que, sin embargo, se encuentran varios enlaces estratégicos. Analizarlos uno a uno muestra por qué algunas desconexiones, aparentemente razonables, llevan a callejones sin salida.
- Enlace 1 (O–C del éster): se forma por esterificación del fenol del ácido salicílico con un derivado acetilante. Es la desconexión buena: el ácido salicílico es un producto industrial.
- Enlace 2 (anillo–COOH): exigiría introducir un carboxilo en orto al acetoxilo del acetato de fenilo. Problemas: el acetoxilo orienta sobre todo a para, y un organometálico del anillo atacaría el éster.
- Enlace 3 (anillo–O): supondría la hidroxilación en orto del ácido benzoico. Problema: el carboxilo orienta a meta.
- Enlace 4 (C(O)–CH3): implicaría el ataque de un organometálico de metilo a un carbonilo de carbonato o cloroformiato de arilo. Problema: el ácido carboxílico destruiría el organometálico y, protegido como éster, también reaccionaría con él.
La desconexión del enlace 1 lleva al ácido salicílico, y este, por desconexión del enlace 2 en el fenóxido (no en el acetato), al fenol y al CO2: la carboxilación de Kolbe-Schmitt, descrita por Hermann Kolbe en 1860 y mejorada por Rudolf Schmitt en 1885. El fenóxido de sodio, muy nucleófilo, ataca al CO2 a presión, en orto, coordinado al sodio. El fenol se obtiene a su vez del benceno por el proceso del cumeno (Hock, 1944), que da acetona como subproducto.
Felix Hoffmann, en Bayer, preparó en 1897 ácido acetilsalicílico puro y estable; Bayer lo registró como Aspirin en 1899. El ácido salicílico, conocido por la corteza del sauce, irritaba el estómago; el éster es un profármaco que se hidroliza en el organismo.