El ibuprofeno
El ibuprofeno fue descubierto en los laboratorios de Boots (Nottingham) por Stewart Adams y John Nicholson, que lo patentaron en 1961; se comercializó en 1969. Su fabricación es un ejemplo clásico de cómo la química verde ha cambiado la síntesis industrial.
La retrosíntesis del ibuprofeno hasta el benceno y la síntesis que se deduce se discuten en el apartado de retrosíntesis. Son rutas de manual, útiles para aprender. La industria parte del isobutilbenceno, que se obtiene barato del tolueno y el propeno, y solo tiene que construir la cadena del ácido propanoico en para.
De Boots a BHC
La ruta original de Boots tiene seis pasos: acilación de Friedel-Crafts del isobutilbenceno con anhídrido acético y AlCl3, condensación de Darzens con cloroacetato de etilo, hidrólisis y descarboxilación del glicidato al aldehído, formación de la oxima, deshidratación al nitrilo e hidrólisis. Consume cantidades estequiométricas de AlCl3 y su economía atómica es de solo un 40 %: más de la mitad de la masa de los reactivos acaba en residuos.
El proceso BHC (Boots, Hoechst y Celanese), en marcha desde 1992, lo hace en tres pasos catalíticos: la acilación usa HF, que actúa como catalizador y disolvente y se recupera; la cetona se hidrogena al alcohol con níquel Raney; y el alcohol se carbonila directamente con CO y un catalizador de paladio, que introduce el carboxilo en el carbono bencílico. La economía atómica sube al 77 %, y casi al 100 % si se aprovecha el ácido acético formado en el primer paso. Recibió en 1997 el premio presidencial de química verde de los Estados Unidos.
La carbonilación catalizada por paladio es pariente de los acoplamientos cruzados del tema 9: adición oxidante, inserción de CO y salida del producto.