El paracetamol
El paracetamol (acetaminofeno), analgésico y antipirético de uso universal, se analiza en dos pasos a partir del fenol: una desconexión de la amida y una interconversión de la amina en un grupo nitro.
El enlace estratégico es el de la amida: su desconexión da el 4-aminofenol y un sintón acilio, cuyo equivalente es el anhídrido acético. La amina, mucho más nucleófila que el fenol, se acetila selectivamente en agua, sin necesidad de proteger el OH. El paso siguiente consiste en unir el nitrógeno al fenol en para. El OH es un activante fuerte y orientador orto/para, lo que es una ventaja, pero el nitrógeno no puede introducirse como NH2: el sintón +NH2 no tiene equivalente directo, y se usa el ion nitronio seguido de una reducción.
El fenol es tan reactivo que se nitra con ácido nítrico diluido a temperatura ambiente; se forma una mezcla de 2- y 4-nitrofenol que se separa por destilación en corriente de vapor, porque el isómero orto, con un enlace de hidrógeno intramolecular, es volátil. La reducción del grupo nitro con hidrógeno y paladio, o con hierro en ácido, da el 4-aminofenol. Repasa la nitración aromática y la preparación de aminas por reducción.
Harmon Northrop Morse sintetizó el paracetamol en 1878, pero no se usó como fármaco hasta mediados del siglo XX. Otra ruta industrial parte de la 4-hidroxiacetofenona, cuya oxima sufre una transposición de Beckmann que da directamente la acetamida.