Síntesis malónica y acetilacética
La síntesis malónica es una reacción en la que un éster del ácido malónico se alquila en el carbono situado entre los dos carbonilos y después se convierte en un ácido acético sustituido por hidrólisis y descarboxilación finales.
Formación del enolato
Los hidrógenos del carbono situado entre los dos grupos carbonilo son bastante ácidos, porque la carga negativa del carbanión (la base conjugada) está estabilizada por los dos grupos C=O. Basta un alcóxido para formar el enolato por completo.
Mecanismo
El carbanión resultante es muy nucleófilo y da una sustitución nucleófila sobre un compuesto con un buen grupo saliente, como un haluro o un sulfonato de alquilo. Después, el diéster alquilado se saponifica y, al calentar, el ácido malónico sustituido pierde CO2 con facilidad, a través de un estado de transición cíclico de seis eslabones, y da un ácido acético alquilado:
¡Piensa retrosintéticamente! El éster malónico puede considerarse un equivalente sintético del sintón −CH2COOH (véase el sintón).
Doble alquilación
Si la alquilación se hace dos veces, el resultado es un ácido acético dialquilado:
Con dihaluros de alquilo de distinta longitud se obtienen así los ácidos cicloalcanocarboxílicos: la segunda alquilación es intramolecular.
El ácido de Meldrum
Una molécula muy interesante relacionada con el malonato es el ácido de Meldrum, llamado así por su descubridor (1908): es un diéster cíclico del ácido malónico con el hidrato de la acetona. El ácido de Meldrum es todavía más ácido que el malonato; su pKa, cercano al del ácido acético, se debe a que el anillo mantiene los dos carbonilos en una conformación que estabiliza muy bien la carga.
El carbanión resultante también es muy nucleófilo y da reacciones de alquilación y de acilación; tras la hidrólisis, se obtiene un ácido acético alquilado o acilado (y se liberan acetona y CO2):
Síntesis acetilacética
Los acilacetatos obtenidos a partir del ácido de Meldrum pueden seguir utilizándose en síntesis porque, como ocurre en los derivados malónicos y en el propio ácido de Meldrum, los hidrógenos del carbono situado entre los carbonilos son relativamente ácidos y el anión resultante puede actuar en reacciones nucleófilas. El más sencillo, el acetoacetato de etilo, se alquila igual que el malonato; según cómo se hidrolice el producto, se obtiene una metilcetona (descomposición cetónica) o un éster (descomposición ácida):
La reacción de Knoevenagel
Los carbaniones de los compuestos dicarbonílicos, como los ésteres malónicos, el ácido de Meldrum, los acetoacetatos y muchos otros compuestos relacionados, pueden reaccionar con aldehídos o cetonas, perder una molécula de agua y dar, tras la (hidrólisis y) descarboxilación, un ácido α,β-insaturado. Es la condensación de Knoevenagel, que lleva el nombre de su descubridor; se estudia con más detalle en el tema 7.
En la modificación de Doebner se usa el propio ácido malónico en piridina: la condensación va seguida de la descarboxilación espontánea y se obtiene directamente el ácido α,β-insaturado.
La condensación de Knoevenagel de los benzaldehídos con nitroalcanos es un método general clásico para preparar nitroalquenos, que son intermedios sintéticos muy valiosos (véase la reacción de Henry):
