Estrategias de la síntesis asimétrica
Los dos enantiómeros de un fármaco, un aroma o un plaguicida suelen tener actividades biológicas distintas, y la síntesis debe dar solo uno. Hay cuatro maneras de conseguirlo: partir de un compuesto natural enantiopuro (el fondo quiral), separar los enantiómeros de un racémico (resolución), unir temporalmente al sustrato un grupo quiral (auxiliar) o usar un catalizador quiral.
Exceso enantiomérico
La pureza de un producto quiral se expresa como exceso enantiomérico, ee = ([R] − [S]) / ([R] + [S]) × 100, o como relación de enantiómeros (er): una mezcla 95:5 tiene un 90 % de ee. Hoy se mide por cromatografía (HPLC o GC) en fase estacionaria quiral o por RMN de los diastereómeros que forma el producto con un reactivo quiral, como el ácido de Mosher; la rotación específica es poco fiable para este fin. Repasa la quiralidad y la actividad óptica y la configuración absoluta en La Química Orgánica Transparente.
Los dos enantiómeros se forman a través de estados de transición diastereoméricos, y la relación de enantiómeros depende exponencialmente de su diferencia de energía libre, ΔΔG‡ = RT ln(er). Bastan unos pocos kJ/mol, menos que un enlace de hidrógeno, para pasar de una selectividad modesta a una excelente, y la misma diferencia da más ee a baja temperatura:
| ee | er | ΔΔG‡ a 25 °C | ΔΔG‡ a −78 °C |
|---|---|---|---|
| 50 % | 75:25 | 2,7 kJ/mol | 1,8 kJ/mol |
| 80 % | 90:10 | 5,4 kJ/mol | 3,6 kJ/mol |
| 90 % | 95:5 | 7,3 kJ/mol | 4,8 kJ/mol |
| 98 % | 99:1 | 11,4 kJ/mol | 7,5 kJ/mol |
| 99 % | 99,5:0,5 | 13,1 kJ/mol | 8,6 kJ/mol |
El fondo quiral
Los aminoácidos, los azúcares, los ácidos láctico, málico y tartárico, y terpenos como el mentol, el α-pineno o la carvona son baratos y enantiopuros. Pueden incorporarse al esqueleto del producto o transformarse en reactivos, ligandos y auxiliares quirales. La L-valina, por ejemplo, se reduce al valinol, que se cicla con carbonato de dietilo a la oxazolidinona del auxiliar de Evans. La limitación es que la naturaleza suele ofrecer solo uno de los dos enantiómeros.
Resolución
En 1848 Louis Pasteur separó a mano, con unas pinzas y una lupa, los cristales enantiomorfos del tartrato de sodio y amonio. La resolución clásica convierte el racémico en dos diastereómeros con un compuesto enantiopuro, por ejemplo una base quiral (brucina, 1-feniletilamina) para un ácido: las sales diastereoméricas tienen solubilidades distintas y se separan por cristalización. Su rendimiento máximo es del 50 %, salvo que el enantiómero no deseado se racemice y se recicle.
En la resolución cinética, un reactivo o un catalizador quiral transforma un enantiómero más deprisa que el otro. Las lipasas acetilan los alcoholes secundarios con acetato de vinilo, que hace la reacción irreversible al liberar acetaldehído; la lipasa B de Candida antarctica (CAL-B) acetila preferentemente el enantiómero R del 1-feniletanol. Cuanto mayor es la relación de las velocidades, mejor; y si un segundo catalizador racemiza sin cesar el alcohol de partida (resolución cinética dinámica), todo el racémico puede llegar al acetato R.
Auxiliares y catalizadores quirales
Un auxiliar quiral se une al sustrato, controla la cara por la que reacciona y se separa al final. Convierte la reacción en diastereoselectiva, de modo que los productos se separan por cromatografía y su pureza es fácil de medir; ya los has visto en la alquilación de Evans y en los aldoles de Evans. Su inconveniente es que exige dos pasos más y una cantidad estequiométrica de auxiliar.
Un catalizador quiral transmite su información estereoquímica a miles de moléculas de producto. Es la solución más económica y la que se estudia en el resto del tema: catalizadores metálicos con ligandos quirales (Sharpless y Noyori), moléculas orgánicas pequeñas (organocatálisis) y, en el límite, el propio producto (autocatálisis). Las enzimas, los catalizadores quirales de la naturaleza, se usan cada vez más en la industria.