La epotilona
Las epotilonas son macrólidos de 16 eslabones producidos por la mixobacteria Sorangium cellulosum. Como el taxol, estabilizan los microtúbulos y detienen la división celular, pero actúan también sobre células tumorales resistentes al taxol. Su retrosíntesis es mucho más complicada que la de los ejemplos anteriores.
Gerhard Höfle y Hans Reichenbach, en Braunschweig, aislaron las epotilonas y publicaron su estructura en 1996. La epotilona A tiene siete estereocentros, un epóxido cis, una lactona, una cetona, dos alcoholes y una cadena lateral con un tiazol. Los grupos de Samuel Danishefsky (1996), K. C. Nicolaou y Dieter Schinzer (1997) completaron las primeras síntesis totales.
El análisis de Nicolaou se resume en tres pasos. Primero, una IGF: el epóxido procede de la epoxidación del alqueno Z de la epotilona C, también natural. Segundo, la lactona se desconecta en un hidroxiácido. Tercero, tres desconexiones clave dan tres fragmentos de tamaño parecido, que se unen por una reacción aldólica (C6–C7, que fija dos estereocentros), una esterificación (C1–O) y una metátesis de cierre de anillo (C12=C13, véase la metátesis de olefinas). Cada fragmento puede analizarse a su vez hasta llegar a precursores comerciales o quirales.
La estrategia es convergente, y por eso permitió preparar muchos análogos con fragmentos modificados. La metátesis dio una mezcla de alquenos Z y E que hubo que separar, y la aldólica, una selectividad solo moderada: el análisis decide qué enlaces formar, pero la estereoquímica exige después métodos como los del control estereoquímico de la aldólica y la síntesis asimétrica. La ixabepilona, una lactama análoga de la epotilona B, se aprobó en 2007 para el tratamiento del cáncer de mama.