Adición conjugada de Michael
En la adición conjugada o reacción de Michael, un nucleófilo de carbono estabilizado se adiciona al carbono β de un doble enlace C=C activado por un grupo atractor de electrones. Forma un enlace en α respecto a un grupo y en β respecto al otro, y da compuestos 1,5-dicarbonílicos.
Un método importante para alquilar nucleófilos de carbono es su adición a un enlace múltiple electrófilo. El aceptor suele ser una cetona, un aldehído o un éster α,β-insaturados, pero otros grupos atractores, como el nitro, el ciano o el sulfonilo, activan también los dobles y triples enlaces C–C frente al ataque nucleófilo. Es la reacción de Michael:
Mecanismo
El carbanión ataca al carbono β del aceptor, y la carga negativa pasa al oxígeno: se forma un nuevo enolato, que se protona a costa de otra molécula del dador. Por eso, con dadores ácidos como el malonato o el acetoacetato, basta una cantidad catalítica de base:
Las combinaciones de grupos atractores que pueden actuar como estabilizadores del anión y como activadores del alqueno son muy variadas, y la adición conjugada permite así construir sistemas con dos grupos funcionales en relación 1,5.
La reacción de Mukaiyama-Michael
El alcance de la adición conjugada se amplía usando ácidos de Lewis con equivalentes de enolato, sobre todo éteres de silil enol y cetena sililacetales, como en la reacción aldólica de Mukaiyama. El aducto se estabiliza por un nuevo enlace con el ácido de Lewis, y la hidrólisis da el producto:
Los primeros estudios indicaron que la reacción de Mukaiyama-Michael transcurre por un estado de transición abierto, porque tiende a dar el producto anti sea cual sea la geometría del éter de silil enol; la selectividad mejora si se añade Ti(O-i-Pr)4.
Estereoquímica
Si tanto el enolato como el aceptor llevan sustituyentes, pueden formarse aductos syn o anti. Con los enolatos de litio el resultado depende de la geometría del enolato: los Z favorecen los aductos anti, y los E, los syn. Se explica con un estado de transición quelado de ocho eslabones en el que la enona adopta la conformación s-cis; por eso los sustituyentes voluminosos en el carbonilo de la enona, que favorecen esa conformación, aumentan la estereoselectividad. Los cálculos teóricos apoyan también ese estado de transición.
Nitroalquenos
Los nitroalquenos son aceptores excelentes: el grupo nitro es muy atractor y, en general, el nucleófilo no lo ataca. Después, el grupo nitro puede transformarse en un carbonilo por hidrólisis de su anión nitronato (reacción de Nef; véase el tema 6), lo que permite sintetizar compuestos 1,4-dicarbonílicos:
Adición conjugada y alquilación en tándem
Si la adición conjugada se hace en condiciones apróticas, con el nucleófilo en cantidad estequiométrica, el aducto queda en forma de enolato hasta que se añade una fuente de protones. Puede aprovecharse ese enolato para una segunda reacción, añadiendo un haluro de alquilo o un sulfonato: se forman así dos enlaces C–C nuevos en una sola operación. El ejemplo usa un cuprato como nucleófilo (los organocupratos se estudian en el tema 9); el electrófilo entra por la cara opuesta al grupo recién introducido:
Repasa la adición conjugada en La Química Orgánica Transparente. La combinación de adición de Michael y condensación aldólica es la anelación de Robinson.